Forschung

Die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) gehört mit einer Prävalenz von mehr als ein Drittel der Weltbevölkerung zu den häufigsten metabolischen Erkrankungen. Die Stoffwechselerkrankung ist definiert durch das Vorliegen einer Leberverfettung und mindestens einem kardio-metabolischem Risikofaktor (z.B. Übergewicht, Hyperglykämie / Prädiabetes / Diabetes, Hypertonie, Dyslipidämie). Das Spektrum von MASLD umfasst sowohl die einfach einfachen Lebersteatose als auch die schwere Verlaufsform der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH), bei der die Steatose von einer hepatischen Entzündung und teilweise Fibrose begleitet wird. Das Vorliegen einer MASH erhöht das Risiko für eine Leberzirrhose und die Entstehung eines Leberkarzinoms erheblich. Es wurden mehrere Risikofaktoren für MASLD und deren Fortschreiten identifiziert, darunter ein ungesunder Lebensstil mit zucker- und fettreicher hochkalorischer Nahrung.

Der Verzehr von Nahrungslipiden ist hierbei jedoch differenzierter zu betrachten. Während der Verzehr von hohen Mengen gesättigter Fettsäuren und Cholesterol aus tierischen Quellen allgemein als gesundheitsschädlich angesehen wird und den Übergang zu MASH fördert kann, werden vor allem mehrfach-ungesättigten Fettsäuren vorwiegend gesundheitsförderliche Eigenschaften zugesprochen. Die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) sehen vor, gesättigte Fettsäuren durch ungesättigte zu ersetzen.

Unsere bisherigen tierexperimentellen Studien zeigten jedoch, dass die Kombination einer Sojaöl-basierten Hochfett-Diät, die große Mengen von omega-6-Fettsäuren enthält, und Nahrungs-Cholesterol zur Entwicklung einer Steatohepatitis (NASH / MASH) mit exzessiver Lipidakkumulation, Entzündung und beginnender Fibrose führte. Im Gegensatz dazu wurden Tiere, denen eine ähnliche Hochfett-Diät und Cholesterol gefüttert wurden, jedoch mit Schmalz als Fettquelle, das vor allem gesättigte Fettsäuren enthält, zwar ebenfalls fettleibig und insulinresistent, jedoch entwickelten sie nur eine einfache Fettleber ohne deutliche Anzeichen einer Entzündung.

In aktuellen Forschungsprojekten untersuchen wir den Einfluss von Nahrungslipiden im Kontext mit patho-biochemischen und patho-physiologischen Prozessen in der Leber und anderen Organen wie Muskel und Fettgewebe. Wir fokussieren dabei auf die molekularen Mechanismen, wie die Fettsäurequalität (gesättigte, einfach-ungesättigte, omega3- und omega-6-mehrfach ungesättigte Fettsäuren) und die Kombination verschiedener Fettsäuren und Cholesterol den Metabolismus in Hepatozyten beeinträchtigt und zu zellulären Schädigungen führt.

Metabolische Erkrankungen wie die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) stellen inzwischen weltweit ein großes gesundheitlichen Problem dar. Risikofaktoren für MASLD und dem schweren Verlauf zur MASH mit Fibrose sind neben einem einer hochkalorischen zucker- und fettreichen Ernährungsweise auch eine geringe körperliche Aktivität, das Vorliegen von Übergewicht und Adipositas sowie Komorbiditäten wie das Metabolische Syndrom. Außerdem wird vermutet, dass auch andere relativ häufige Erkrankungen wie das Dünndarmfehlbesiedlungssyndrom (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO), bei Patientinnen und Patienten mit Lebererkrankungen im Vergleich zur Durchschnittsbevölkerung häufiger auftritt. Die klinischen Symptome von SIBO variieren und umfassen häufig Bauchschmerzen, Blähungen, Durchfall oder Verstopfung und in schwereren Fällen auch das Malabsorptionssyndrom. SIBO kann zu Entzündungsreaktionen führen, die vermutlich eine Ursache für die verminderte Integrität der Darmbarriere sind. Es wird vermutet, dass die daraus resultierende Endotoxämie und die Translokation von Bakterien über die Pfortader zur Leber die Inzidenz und das Fortschreiten von MASLD beeinflussen könnten. Ein tieferes Verständnis der potenziellen Rolle von SIBO als auslösender Faktor ist wichtig, um weitere wirksame Maßnahmen zu entwickeln, die die Progression der Erkrankung zur schweren Verlaufsform MASH und zur Leberzirrhose zu verzögern oder sogar stoppen können.

Im Rahmen einer Pilotstudie untersuchen wir in Zusammenarbeit mit dem Klinikum Kulmbach und zwei Industriepartnern, ob sich das Muster und die Intensität von Entzündungs- und Fibrose-assoziierten Faktoren in Patientinnen und Patienten mit MASLD unterscheidet, wenn gleichzeitig eine Dünndarmfehlbesiedlung vorliegt. Die Studie verwendet dabei Daten und Biomaterialien, die in der klinischen Routinebehandlung erhoben werden. Die Ergebnisse der Pilotstudie sollen als Grundlage für nachfolgende Studien dienen.

Die Weltbevölkerung wird bis 2050 voraussichtlich 9,7 Milliarden Menschen erreichen, was einen tiefgreifenden Wandel in der Nahrungsmittelproduktion und den Verbrauchsstrategien erfordert. Konventionelle Lebensmittelproduktionssysteme wie die Viehzucht, die hauptsächlich zur Produktion von proteinreichen Produkten wie Fleisch, Eier und Milch genutzt wird, müssen sich ökologischen, ethischen und ökonomischen Herausforderungen stellen. Daher ist mittel- und langfristig eine Transformation des Ernährungssystems notwendig, das die Nutzung alternativer Proteinquellen wie z. B. essbaren Insekten und Mikroalgen einschließt.

In der EU sind bereits einige Arten von essbaren Insekten, z.B. Mehlwurm (Tenebrio molitor) und Buffalowurm (Alphitobius diaperinus) sowie Wanderheuschrecke (Locusta migratoria) und Heimchen (Acheta domesticus), als Novel Foods zugelassen. Sie erweisen sich aufgrund ihrer geringen Umweltbelastung, ihrer Ressourceneffizienz und ihres wettbewerbsfähigen Nährstoffprofils als vielversprechende nachhaltige Nährstoffquelle. Trotz ihres Potenzials wird die breite Akzeptanz von Insekten als Nahrungsquelle durch Barrieren in der kulturellen Akzeptanz und Ekel, aber auch kritische Wissenslücken behindert. Diese umfassen die Bewertung des Nährstoffgehalts, die mikrobielle und toxische Belastung oder das allergene Potential.

In Teilprojekten werden verschiedene essbare Insekten und Mikroalgen hinsichtlich ihres ernährungsphysiologischen Potenzials vergleichend analysiert. Außerdem werden erste Produkte hergestellt sowie biochemisch und sensorisch charakterisiert, bei denen ein Teil des Fleisches durch Insektenmehl ersetzt wurde.

Neben den experimentellen Untersuchungen werden auch Ernährungsworkshops und Verkostungen mit bereits auf dem Markt verfügbaren alternativen Produkten durchgeführt, um Kinder und Erwachsene für nachhaltige und gesunde Ernährung zu sensibilisieren.

Eine langanhaltende hochkalorische Ernährungsweise mit fett- und zuckerhaltigen Nahrungsmitteln führt zu Fettleibigkeit und Adipositas. Die Nahrungs-induzierte Ausdehnung des weißen Fettgewebes ist mit der Entwicklung von Insulinresistenz sowie einer niedrig-gradigen Entzündung assoziiert.

Prostanoide sind aus Fettsäuren gebildete Signalmoleküle, die wichtige regulatorischen Funktionen haben, z.B. für die Bildung von Fettgewebe, die vaskuläre Homöostase, die Nierenfunktion, den Knochenumbau, sowie für den Gastrointestinaltrakt, das Fortpflanzungssystem, das neuroendokrine System und das Immunsystem. Außerdem spielen sie eine wichtige Rolle in der (Patho-)Physiologie der Leber, da sie unter anderem den sinusoidalen Blutfluss und die transendotheliale Barrierefunktion modulieren sowie die Akutphasereaktion und regenerative Prozesse beeinflussen. Die in der Leber ansässigen Makrophagen, die Kupfferzellen, stellen den größten Makrophagen-Pool im Organismus dar und produzieren neben anderen Entzündungsmediatoren hauptsächlich das Prostaglandin E₂ (PGE₂). Dies erfolgt vor allem durch eine verstärkte Induktion der Prostaglandin E-generierenden Enzyme Cyclooxygenase 2 (COX-2) und mikrosomale Prostaglandin E-Synthase 1 (mPGES-1) durch Stimuli wie Endotoxine oder Fettsäuren.

Bei der Adipositas-assoziierten Insulinresistenz erreichen neben den Nahrungskomponenten aus dem Darm auch Entzündungsmediatoren aus dem Fettgewebe die Leber und aktivieren dort die residenten Makrophagen. Diese Immunzellen initiieren daraufhin eine Entzündungsantwort, die die Freisetzung Immunzell-rekrutierender Chemokine, pro-inflammatorischer Cytokine und Prostanoide wie Prostaglandin E₂ (PGE₂) umfasst.

Ein einem Teilprojekt der Arbeitsgruppe soll den Einfluss des bioaktiven Lipids PGE₂ auf die Entwicklung von Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Lebersteatose und Entzündung bei Diät-induzierter metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH) und anderen metabolischen Erkrankungen weiter aufgeklärt werden. Dies beinhaltet auch Interventionsstudien in transgenen Mäusen mit gewebespezifischer Deletion von Prostaglandin E-generierenden Enzymen sowie in vitro Studien mit Zelllinien und primären Zellen, die aus Wildtyp- und transgenen Mäusen oder isoliert wurden.

Makrophagen sind phagozytierende Zellen des Immunsystems, denen bei Entzündungsreaktionen eine wichtige Rolle zukommt. Sowohl bei akuten Entzündungsreaktionen wie Infektionen als auch bei chronischen Entzündungsreaktionen wandern Makrophagen-Vorläuferzellen (Monozyten) in betroffene Gewebe ein und können deren Stoffwechsel modulieren. Übergewichtige oder adipöse Patienten leiden häufig an einer solchen niedrig-gradigen chronischen Entzündung im weißen Fettgewebe. Dazu kommen Dyslipidämie, Insulinresistenz mit einer daraus resultierenden Hyperinsulinämie und eine milde Endotoxinämie, die aus einer gestörten Darmbarrierefunktion resultiert. Makrophagen spielen in dieser metabolischen Umgebung eine zentrale Rolle und sind einer Kombination von potentiellen Stimulatoren und Modulatoren ausgesetzt. Dazu gehören Fettsäuren, die aus den insulinresistenten Adipozyten freigesetzt werden, ein erhöhter Insulinspiegel, der zur Kompensation der Insulinresistenz produziert wird, sowie bioaktive Lipide wie Prostaglandin E₂ (PGE₂), die von aktivierten Makrophagen freigesetzt werden. Andererseits können auch Ketonkörper, deren Plasma-Konzentrationen in Fastenphasen oder bei ketogenen Diäten deutlich ansteigen, die Differenzierung und Aktivierung von Makrophagen beeinflussen.

Dieses Projekt fokussiert auf das Zusammenspiel zwischen diesen und weiteren ernährungsbedingten Parametern und deren Einfluss auf die Differenzierung und Aktivierung der Makrophagen sowie das Ausmaß der resultierenden Entzündungsreaktion.

Pflanzen bilden neben den Makro- und Mikronährstoffen, die für die menschlichen Ernährung genutzt werden, auch weitere Substanzen, die als Naturstoffe, Phytonutrients oder Sekundärmetabolite bezeichnet werden. Dazu zählen unter anderem phenolische, isoprenoide und alkaloide Verbindungen, deren gesundheitsförderlichen Wirkungen oft diskutiert werden.

Die Monoterpene wie Pinen, die in zwei Strukturisomeren vorliegen und vor allem in Lavendel, Rosmarin und von verschiedenen Nadelbäumen gebildet werden, unterstützen die pflanzliche Immunantwort innerhalb und zwischen Pflanzen, jedoch ist ihre Wirkung auf menschliche Zellen bisher nur unzureichend untersucht worden. Prenylflavonoide wie Xanthohumol und deren Abbauprodukte sind vor allem im Hopfen vorhanden, verändern sich aber bei Verarbeitungsprozesse wie z.B. dem Brauen von Bier. Mikroalgen wie Porphyridium purpureum bilden Protein‑Pigment‑Komplexe (Phycobilisomen) als farbige Strukturen zur Energiegewinnung durch Photosynthese, die durch Verdauungsprozesse in mögliche bioaktive Peptide und andere Sekundärstrukturen abgebaut werden können.

In verschiedenen Teilprojekten wird untersucht, welche Auswirkungen diese Metabolite auf inflammatorische und metabolische Prozesse in verschiedenen Zellmodellen hat, z.B. den Einfluss auf die induzierte Entzündungsantwort in Makrophagen oder auf die Regulation der Insulin-vermittelten Glucose-Stoffwechsels in Hepatozyten.

Telomere sind repetitive Strukturen an den Enden von Chromosomen, welche essentielle genetische Informationen während der Replikation der DNA schützen. DNA-Polymerasen können lineare Chromosomen nicht vollständig replizieren. Daher werden die Telomere, statt funktionaler Gene, bei jeder Zellteilung sukzessive gekürzt. Wenn die Telomere eine kritische Länge unterschreiten, hören die Zellen auf, sich zu teilen, und werden seneszent. Dieser Prozess wurde als molekulare Uhr des Alterns beschrieben, schützt aber vermutlich auch vor der Ausbreitung von Krebs. Stammzellen erneuern und regenerieren unsere Gewebe durch Zellteilung und Differenzierung in diverse Zelltypen. Um den Alterungsprozess zu verlangsamen, bilden Stammzellen Telomerasen, also Enzyme, welche Telomere während der Zellteilung verlängern können. Die Verkürzung der Telomere und die resultierende Seneszenz von Stammzellen sind wichtige Merkmale des Alterungsprozesses und können zu altersbedingten Erkrankungen mit Entzündungen und Fibrose führen. Weiterhin können eine reduzierte Telomerase-Aktivität und/oder Telomerinstabilität zu Erkrankungen des vorzeitigen Alterns führen, wie etwa Telomere Biology Disorders (TBDs). Unser Lebensstill mit dem Ernährungsverhalten und Faktoren wie Körpergewicht, Alkoholkonsum, Kalorienbeschränkung und Nahrungsmittelwahl können Telomerase-Aktivität und Telomerlängen beeinflussen. Dies stellt eine wichtige Verbindung zwischen Ernährung und Gesundheit im Alter dar. Die Identifikation von Nährstoffen und Verbindungen, welche die Telomerase-Aktivität erhöhen, bietet eine Chance, die Geschwindigkeit der Telomerverkürzung in altersbedingten Erkrankungen zu verlangsamen oder diese sogar zu verlängern.

In diesem Projekt werden verschiedene Zellmodelle verwendet, um Nährstoffe und andere nutritive Substanzen zu identifizieren, welche die Telomerlängen beeinflussen können. Dies erlaubt es uns, die Signalwege und Gene, welche die Telomerstabilität beeinflussen, besser zu verstehen. Außerdem interessieren wir uns auch für die Telomerlängendynamik in der Leber bei Diät-induzierter steatotischer Lebererkrankung.